精神分裂症的病因是什么？(转)

北洼

“终点很近了。”

——自由基

过去常常认为精神分裂症患者脑中多个区域多巴胺功能失调，例如伏隔核（中脑边缘通路）多巴胺活动过度的导致了阳性症状，两侧前额叶皮质（中脑皮质通路）多巴胺活动低下导致了阴性症状，这是因为偶然发现多巴胺d2受体拮抗剂氯丙嗪有利于缓解阳性症状，但会加重阴性症状，此后d2受体拮抗剂被广泛用于治疗精神分裂症。

然而这个假说存在许多不合理之处，例如伏隔核多巴胺还与兴趣和奖赏有很大关系，而精神分裂症患者的这些功能是低下的，后来发现谷氨酸假说能更全面地解释精神分裂症的症状与发展。

谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质，一般认为在精神分裂症前期，谷氨酸活动过度，其具有的兴奋毒性会破坏神经细胞，更重要的是，其会导致过多的钙离子进入细胞内并不断产生自由基，最终这些自由基会对神经细胞造成更大的破坏，尤其破坏了谷氨酸的NMDA受体，导致nmda受体功能低下，出现阴性和阳性症状，且可能会导致谷氨酸代偿性地增加，这些谷氨酸又造成更大的破坏，所以精神分裂症是一个发展的过程，一开始患者功能正常，可能会出现不明显的躁狂、惊恐或者长时间兴奋，在十几岁后期开始出现阴性症状和轻微的阳性症状，其表现类似抑郁症，并随时间不断加重，抗抑郁药疗效不佳，通常在二十几岁不可逆地出现严重的阳性症状，并在今后继续发展，药物治疗和心理治疗能缓解症状并延缓疾病发展，但再也不能使患者恢复到以前的水平。

这带来一个两难的境地，一方面谷氨酸的增加能缓解患者的症状，但也会导致疾病进一步发展，另一方面使用谷氨酸抑制剂（美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮）能阻止疾病进展，却又会使症状短时间恶化，精神分裂症可能是治疗方案最复杂的疾病之一。

现在的主流还是使用非典型d2拮抗剂（齐拉西酮、阿立哌唑、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、奥氮平），这些药物疗效不错的同时不良反应相对轻微，然而它们仍然有导致锥体外系反应的可能，其中的静坐不能严重了甚至能让患者感觉生不如死，且可能会导致终生自杀意念！发生概率还不低（5%~15%），可以说预防这个不良反应甚至比治疗本身都更重要，需要从最低剂量开始，避免药物相互作用，并准备好解药（苯海索、苯二氮卓类、β阻断剂、唑吡坦类，必要时高剂量）。其中阿立哌唑是所谓的多巴胺受体激动剂，然而激动效果很弱，其实和拮抗剂差不多（激动效果强但不如多巴胺的是普拉克索），不过不容易导致胰岛素抵抗、肥胖、心脑血管问题，除了阿立哌唑和齐拉西酮的非典型都有上述问题。

除此之外还有传统d2拮抗剂，特点是对d2高度拮抗，对阳性症状效果更好，且没有心脏代谢等风险，但会导致和加重阴性症状，以及发生锥外体系症状的风险非常高。已经不怎么用了，但哪怕更先进的非典型d2拮抗剂也不过是一个权宜之计而已。阿立哌唑是在这条路上走得最远的（但还远远没走到头），它是接近完全拮抗剂的d2受体快速解离型部分激动剂，同时还是5ht1a受体部分激动剂，5ht2a受体拮抗剂，但齐拉西酮和喹硫平也有其独特的地方，奥氮平和氯氮平的药理作用相当复杂，还有利培酮、帕利哌酮等，它们都不输阿立哌唑。

目前国际上正在致力于研发治疗精神分裂症的新药，不仅包括基于谷氨酸或甘氨酸机制的，也包括更完美的d2受体拮抗剂，还包括一些其他机制的，例如乙酰胆碱或多肽类。但可以确信的是它们对于已经被谷氨酸和自由基破坏的神经元毫无办法。

green5

好文章，让我们涨知识了！谢谢分享！

误伤渡者

很专业的文章，好多术语看不懂。感谢楼主给我们科普！不过我现在不关心病因，只考虑怎么更好地融入社会。